Розроблення методики визначення технологічних домішок 3,5-динітро- та 3,5-діамінобензойних кислот під час синтезу натрію амідотризоату

Abstract

Позитивний досвід застосування у медичній діагностиці мають іоногенні контрастні препарати Тріомбраст, Урографін та Тразограф, що містять активний фармацевтичний інгредієнт натрію амідотризоат. Здійснення якісного контролю напівпродуктів кожної стадії синтезу натрію амідотризоату для позбавлення можливості потрапляння технологічних токсичних домішок – суміші 3,5-динітро- та 3,5-діамінобензойних кислот (3,5-дНБК та 3,5-дАБК) до складу цільового продукту з метою підвищення безпеки рентгеноконтрастних препаратів у разі їх застосування є актуальним питанням сьогодення. Мета роботи – розробити методику визначення технологічних домішок – кислот 3,5-дНБК та 3,5-дАБК під час синтезу натрію амідотризоату із застосуванням методу УФ-спектофотометрії, що дасть змогу визначати ці домішки без їх попереднього розділення як у міжопераційному контролі технологічного процесу, так і у готовому продукті. Об’єкти дослідження – водні розчини кислот 3,5-дНБК та 3,5-дАБК, а також їх бінарні суміші. Спектри поглинання аналітів фіксували за допомогою спектрофотометра Specord UV VIS в ультрафіолетовій області. Розрахунки концентрацій досліджуваних кислот у складі їх бінарних композицій здійснювали за методом Фірордта. Встановлено, що максимуми поглинання водних розчинів 3,5-дНБК і 3,5-ДАБК знаходяться за довжин хвиль 240 нм і 218 нм; в умовах експерименту молярний коефіцієнт поглинання для 3,5-динітробензойна кислоти був однаковий (Ɛ1 240 = Ɛ1 218) і дорівнював 17 940 ± 150. Для розчинів 3,5 діамінобензойной кислоти молярні коефіцієнти поглинання були різні: за довжини хвилі 218 нм молярний коефіцієнт Ɛ2 218 = 28 890 ±220, а за довжини хвилі 240 нм Ɛ2 240 = 10 770 ± 80. На підставі методу Фірордта з урахуванням визначених нами молярних коефіцієнтів поглинання досліджуваних кислот було виведено математичні формули для кількісного аналізу складу сумішей при різних співвідношеннях аналітів у межах їх сумарної концентрації 1–6∙10-5 М. СФ-метод Фірордта кількісного аналізу 3,5-дінітро- і 3,5-діамінобензойних кислот, а також їх бінарних сумішей у водних розчинах може бути застосований в промисловому виробництві йодовмісних рентгеноконтрастних препаратів, де на перших стадіях синтезу виконують відновлення відповідної нітробензойної кислоти. Строгий контроль за можливою кількістю попадання технологічних домішок на першій стадії синтезу натрію амідотрізоат – основного активного інгредієнта іоногенних йодовмістних рентгеноконтрастних препаратів (Тріомбраст, Урографін, Тразограф) – сприятиме підвищенню якості кінцевого продукту і дасть змогу зменшити ступінь їх токсичності.

Положительный опыт применения в медицинской диагностике имеют ионогенные контрастные препараты Триомбраст, Урографин и Тразограф, содержащие активный фармацевтический ингредиент натрия амидотризоат. Осуществление контроля качества полупродуктов каждой стадии синтеза натрия амидотризоата для предотвращения возможности попадания технологических токсичных примесей – смесей 3,5-динитро- и 3,5-диаминобензойных кислот (3,5 дНБК и 3,5-дАБК) в состав целевого продукта с целью повышения безопасности применения рентгеноконтрастных препаратов при диагностике является актуальным вопросом современности. Цель работы ‒ розработать методику количественного определения технологических примесей кислот 3,5-дНБК и 3,5-дАБК при синтезе натрий амидотризоата с использованием метода УФ-спектофотометрии, что позволит определять эти примеси без их предварительного разделения как при межоперационном контроле технологического процесса, так и в готовом продукте. Объекты исследования – водные растворы кислот 3,5 дНБК и 3,5-дАБК, а также их бинарные смеси. Спектры поглощения аналитов фиксировали с помощью спектрофотометра Specord UV VIS в ультрафиолетовой области. Расчеты концентраций исследуемых кислот в составе их бинарных композиций проводили по методу Фирордта. Установлено, что максимумы поглощения водных растворов 3,5-дНБК и 3,5-дАБК находятся при длинах волн 240 нм и 218 нм; в условиях эксперимента молярный коэффициент поглощения для 3,5-динитробензойной кислоты был одинаков (Ɛ1 240 = Ɛ1 218) и равен 17 940 ± 150. Для растворов 3,5-диаминобензойной кислоты молярные коэффициенты поглощения были разные: при длине волны 218 нм молярный коэффициент Ɛ2 218 = 28 890 ± 220, а при 240 нм Ɛ2 240 = 10 770 ± 80. На основании метода Фирордта, с учетом определенных нами молярных коэффициентов поглощения исследуемых кислот, были выведены математические формулы для количественного анализа состава смесей при разных соотношениях аналитов в пределах их суммарной концентрации 1–6∙10-5 М. Спектрофотометрический метод Фирордта количественного анализа 3,5-динитро- и 3,5-диаминобензойных кислот, а также их смесей в водных растворах может быть применен в промышленном производстве йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов, где на первых стадиях синтеза проводится восстановление нитробензойных кислот. Строгий контроль за количеством попадания возможных технологических примесей на первой стадии синтеза натрия амидотризоата – основного активного ингредиента ионогенных йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов (триомбраст, урографин, тразограф) – будет способствовать повышению качества конечного продукта и позволит уменьшить степень его токсичности.

Ionogenic contrast preparations, Triombrast, Urographin and Trasograph containing the active pharmaceutical ingredient (APhI), sodium amidotrizoate, have a positive experience in medical diagnosis. Qualitative control of intermediate products of each stage of AFI to prevent the possibility of technological toxic impurities – a mixture of 3,5-dinitro- and 3,5-diaminobenzoic acids (3,5-dNBK and 3,5-dABK) in the composition of the target product for safety X-ray contrast drugs in their application is a pressing issue today. The aim of the work – to develop a method for determining the technological impurities of 3,5-dNBK and 3,5-dABK acids in the synthesis of amidotrizoate sodium using UV spectrophotometry, which will allow to determine these impurities without their preliminary separation both in the inter-operative process control and in the finished product. The objects of study are aqueous solutions of 3,5-dNBK and 3,5-dABK acids, as well as their binary mixtures. The absorption spectra of the analytes were recorded using a Specord UV VIS spectrophotometer in the ultraviolet region. Calculations of the concentrations of the investigated acids in the composition of their binary compositions were performed according to the Vierordt’s method. It is found that the absorption maxima of aqueous solutions of 3,5-dNBK and 3,5-dABK are at wavelengths of 240 nm and 218 nm; in the experimental conditions, the molar absorption coefficient for 3,5-dinitrobenzoic acid was the same (Ɛ1 240 = Ɛ1 218) and was equal to 17 940 ± 150. For solutions of 3,5-diaminobenzoic acid, the molar absorption coefficients were different: for a wavelength of 218 nm, the molar Ɛ2 218 = 28 890 ± 220 and at a wavelength of 240 nm Ɛ2 240 = 10 770 ± 80. Based on the Firordt method, taking into account the molar absorption coefficients of the investigated acids, we determined mathematical formulas for the quantitative analysis of the composition of mixtures at different ratios of analytes within their total concentration 1–6·10-5 M. Spectrophotometric Vierordt’s method of quantitative analysis of 3,5-dinitro- and 3,5-diaminobenzoic acids, as well as their binary mixtures in aqueous solutions can be applied in the industrial production of iodine-containing contrast agents, where in the first stages of synthesis, the corresponding nitrobenzoic acid is reduced. Strict control of the possible amount of impurities in the first stage of synthesis of sodium amidotrizoate – the main active ingredient of ionic iodine-containing X-ray contrast drugs (Triombrast, Urografin, Trasograph) – will improve the quality of the final product and will allow to reduce the final product.